北京云鼎国际4118所（国家生物信息中心）展现共转录m6A修饰建设机制及其功效
4月2日，云鼎国际4118（国家生物信息中心）任捷团队和杨运桂团队相助在Molecular Cell在线揭晓了题为“DDX21 mediates co-transcriptional RNA m6A modification to promote transcription termination and genome stability”的研究论文，展现了三链核酸结构R-loop、解旋酶DDX21与m6A甲基转移酶METTL3之间的协同机制，以及增进转录终止、维持云鼎国际4118稳固性的功效。
在基因转录历程中，新天生的RNA可以和模板DNA互补，在染色质上形成由DNA:RNA杂合链和单链DNA组成的三链结构，这种核酸结构被称为R-loop，它的稳态失衡是多种疾病的病理基础。而N6-甲基腺嘌呤（m6A）是对mRNA生命周期举行调控的主要修饰，加入到细胞分解与个体发育、应对情形压力、免疫系统功效、肿瘤爆发与生长以及病毒熏染等多种生命历程。约莫半数m6A在新生RNA上随转录天生，但对怎样决议共转录修饰的爆发、这些修饰有何功效知之甚少。
研究团队通太过析m6A甲基转移酶复合物的三种要害组分（METTL3/METTL14/WTAP）免疫共沉淀的卵白质组份，判断出DEAD-box解旋酶DDX21作为m6A甲基转移酶复合物的一个新型互作因子。随后，团队开发并应用了针对新生RNA的光激活核糖核苷增强交联免疫沉淀高通量测序（caPAR-CLIP-seq），团结基于单链DNA建库的DNA:RNA杂合链免疫共沉淀高通量测序（ssDRIP-seq）剖析，发明R-loop、DDX21和METTL3在云鼎国际4118上具有显著的共定位。当R-loop或DDX21缺失时，METTL3在染色质上的定位显著降低，导致染色质相关RNA（caRNA）上m6A水平下降，尤其是在转录终止位置。研究进一步显示，DDX21对m6A修饰的增进作用依赖于其解旋酶活性。
通过绘制RNA聚合酶转录位点的高区分率图谱，研究团队展现了DDX21与METTL3协同作用，通过调控m6A共转录形成，并借助其“阅读器”卵白YTHDC1，配合在增进XRN2介导的转录终止历程中施展着主要作用，这一历程关于维持云鼎国际4118的稳固性也至关主要。阻断复制历程或者接纳CRISPR靶向战略准确抑制转录，可以有用缓解这种在转录通读区域的云鼎国际4118不稳固性。
研究团队在前期研究中发明了m6A调控R-loop稳态的机制，而本研究提出了一种R-loop-DDX21-METTL3介导的m6A共转录修饰的新机制，剖析了新生RNA怎样通过m6A修饰包管云鼎国际4118功效和结构稳固性，为共转录甲基化的建设及其调控作用补上了缺失的一环。通过协调一系列的分子招募和酶活性，该研究架起了联接表观转录组建设、转录终止协调以及云鼎国际4118稳固性维持之间的知识桥梁。深入探索R-loop-DDX21-METTL3-m6A调控轴的焦点结构域和要害酶活性，将有助于掘客能够调理m6A表观转录组的新靶点。
云鼎国际4118（国家生物信息中心）任捷研究员、杨运桂研究员和刘倩兰助理研究员为论文配合通讯作者。北京云鼎国际4118研究所（国家生物信息中心）博士生郝金栋、助理研究员刘倩兰、博士生刘梦霞为本文的配合第一作者。中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究员，云鼎国际4118（国家生物信息中心）张维绮研究员，中国科学院生物物理研究所杨福全研究员，清华大学孙前文教授，复旦大学麻锦彪教授对本项研究提供了主要的质料和讨论支持。研究事情获得了国家重点研发妄想、中国科学院战略重点研究妄想、国家自然科学基金等项目支持。
DDX21增进m6A共转录修饰及转录终止机制示意图
论文链接
